用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物
2019-11-22

用于肝脏疾病的d型氨基酸化合物

本文提供包含D型氨基酸的化合物、组合物及用于治疗肝脏疾病和病症(包括HCV感染)的方法。在某些实施方案中,公开了核苷衍生物的化合物及组合物,它们可被单独施用或与其他抗病毒剂组合施用。

如表7所示,CatA和CES1两者都水解了GS-7977和它的非对映异构体PSI-7076。然而,CatA裂解GS-7977(SP构型)比裂解它的RP非对映异构体高效10倍,而CES1优先地水解RP非对映异构体PSI-7976。这些结果与文献(Murakami等,2010,MechanismofActivationofPSI-7851andItsDiastereo异构体PSI-7977,JBC,285(45):34337-34347)相当的一致。

术语"烷基氨基"或"芳基氨基"是指分别具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。在某些实施方案中,所述烷基取代基为高级烷基。在某些实施方案中,所述烷基取代基为低级烷基。在另一个实施方案中,所述烷基、高级烷基或低级烷基是未取代的。

205i:B=B3和

术语"嘌呤"或"嘧啶"碱基是指,但不限于,腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-酰基嘌呤(其中酰基为C(0)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基)、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-炔嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-烷基氨基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟代胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮杂嘧啶(包括6-氮杂胞嘧啶)、2_和/或4-巯基嘧啶、尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶(包括5-氟尿嘧啶)、C5-烷基嘧啶、C5-苄基嘧啶、C5-卤代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-炔嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5_羟基烷基嘌呤、C5-酰氨基啼啶、C5-氰基啼啶、C5-碘代啼啶、C6-碘代啼啶、C5-Br-乙烯基啼啶、C6-Br-乙烯基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮杂胞嘧啶基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。嘌呤碱基包括,但不限于,鸟嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、7-去氮杂鸟嘌呤、7-去氮杂腺嘌呤、2,6-二氨基嘌呤、和6-氯嘌呤。根据需要或需要时,可以对碱基的氧和氮功能基进行保护。合适的保护基是本领域技术人员所熟知的,包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和酰基如乙酰基和丙酰基、甲烷磺酰基和对-甲苯磺酰基。

在某些实施方案中,本文提供根据任意下式的化合物:

适于口服施用的药物组合物可作为离散剂型存在,例如但不限于片剂(例如咀嚼片)、囊适于口服施用片剂、胶囊剂和液体剂(例如调味糖浆剂)。这样的剂型含有预定量的活性成分,并可通过本领域技术人员熟知的药学方法制备。一般参见Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版,MackPublishing,EastonPA(2000)。

在根据⑴、(la)或(lb)的某些实施方案中,Re是-H;Rb2和Rd形成-CH2CH2-;Rbl是-CH3;Rc:是-H或-OH;且R2是H。在某些实施方案中,Re是-H;Rb2和Rd形成-CH2CH2-;Rbl是-CH3;Re是-H或-OH;R2是H;且碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物。在某些实施方案中,Rl-H;Rb2和Rd形成-CH2CH2-;Rbl是-CH3;R。是-H或-OH;R2是Η;碱基选自鸟苷、尿嘧啶、胞嘧啶、腺嘌呤或它们的衍生物;且X是D-丙氨酸或其酯。在根据本段的某些实施方案中,Υ是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基或

结果提供于下表3。

化合物的制备

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物。

本发明提供可用于治疗对象的诸如HCV感染等肝脏病症的化合物、组合物和方法。本发明进一步提供可用于这样的方法的剂型。

MolecularWeight:分子量